WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 | 3 |

Лекция 16

ВОСПАЛЕНИЕ, РЕГЕНЕРАЦИЯ И ДИСРЕГЕНЕРАЦИЯ

Взаимоотношения воспаления, регенерации и диерегенерации изучаются на принципах системного анализа соединительной ткани [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981, 1991].

Системный анализ позволяет рассматривать соединительную ткань как саморегулирующуюся систему, функционирующую в норме и патологии на основе кооперативного взаимодействия клеток (фибробласты, макрофаги, тучные клетки, лимфоциты, эндотелий микрососудов) между собой, с межклеточным матриксом (коллаген, протеогликаны, фибронектин и др.), с клетками 180 181 крови и с паренхимой органов на основе обратных связей. Ре­зультаты этого анализа свидетельствуют о том, что в процессе репаративной регенерации проявляется единство воспаления, ре­генерации и фиброза, которые по существу являются неразрыв­ными компонентами целостной тканевой реакции на поврежде­ние. Эта реакция осуществляется с помощью динамической само­регулирующейся системы со стереотипной кинетикой (схема 23), причем она принципиально не зависит от типа повреждаю­щего фактора (механическая или термическая травма, инфекции, экзо и эндотоксины, циркуляторные нарушения), хотя он и оп­ределяет некоторое своеобразие реакции.

Схема 23. Кинетика воспалительнорепаративной реакции Каждая из фаз причинноследственной цепи подготавливает и "запускает" следующую, определяя интенсивность и распростра­ненность ее реализации. Непрерывно осуществляемая на каждом этапе ауторегуляции с помощью межклеточных взаимодействий обеспечивает в целом адекватность воспаления — поврежде­нию, регенерации — воспалению, фиброзного этапа регенера­ции— ее пролиферативному этапу. Конечной целью этой "авто­матической" реакции является ликвидация повреждения, т.е. ма­ксимальное анатомическое восстановление ткани с минимальны­ми в данных условиях функциональными потерями.

Механизмы воспаления и репаративной регенерации эволюционно основаны на механизмах физиологического воспаления и физиологической регенерации. Сепаративная регенерация явля­ется регенерацией при патологических состояниях. В неосложненных случаях она остается стереотипным, адекватным про­цессом защитноприспособительного характера, т.е. адаптив­ной регенерацией, хотя и несет в себе элементы повреждения. Это распространяется на заместительную регенерацию путем рубцевания (субституцию), за исключением случаев, когда рубец (например, в проводящей системе сердца) резко нарушает функ­цию органа.

АДАПТИВНАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ Следует отметить неразрывное единство воспалительного и собственно репаративного компонента в целостной реакции: пролиферативная фаза воспаления одновременно является и фазой репаративной реакции. Воспаление и регенерация разде­лены лишь условно, все фазы процесса по времени накладывают­ся друг на друга (см. схему 23): пролиферация фибробластов на­чинается уже в первые сутки после повреждения, а экссудация и инфильтрация, постепенно уменьшаясь, остаются практически до окончания заживления. Условно также разделение регенера­ции и фиброза, особенно при заместительной регенерации. В пространстве (в разных участках ткани и слоях раны) процессы экссудации, пролиферации и фиброза идут с разной скоростью, поэтому они могут протекать одновременно. При этом все ком­поненты взаимозависимы — пролонгация или хронизация воспа­ления тормозит регенерацию, несостоятельность регенерации или фиброза пролонгирует воспаление или придает ему хрониче­ское течение. Воспаление, регенерация и фиброз находятся, повидимому, в реципрокных отношениях.

В ранних фазах воспаления важнейшую роль в клеточном ан­самбле играют тучные клетки, нейтрофилы и макрофаги (МФ), которые взаимодействуют между со­бой не только через клеточные медиаторы (короткодистантное и отдаленное взаимодействие), но и посредством прямых межкле­точных контактов, часто выявляющихся при ультраструктурном исследовании. Функциональная роль подобных контактов, види­мо, неоднозначна: в одних случаях — это "предъявление" антиге­на (МФлимфоцит), в других — последовательный или сочетанный фагоцитоз (нейтрофил — МФ), в третьих — передача опре­деленных экономно секретируемых факторов или специфиче­ское воздействие на рецепторы клеточных мембран. Для тучных клеток такими факторами могут быть гистамин, гепарин, хондроитинсульфаты, протеазы и другие субстанции; для лимфоци­тов — лимфокины; для нейтрофилов и МФ — лизосомные фер­менты, лизоцим, простагландины, лейкотриены, интерлейкины, многочисленные монокины и др.

¦ Клеточные взаимодействия оказывают модулирующее (ин­дукция или ингибиция) влияние на хемотаксис, размножение и функцию клеток инфильтрата.

Гистохимически и ультраструктурно во время взаимодействия клеток, в том числе контактного, отмечаются признаки актива­ции как секреторной (экзоцитоз гранул, клазматоз и др.), так и фагоцитарной функции клеток (активация кислой фосфатазы и эстеразы, фагосомы, лизосомы, пиноцитоз, остаточные тельца и др.).

В разные фазы воспаления и регенерации по мере выхода на "арену" новых клеточных популяций меняются типы клеточных взаимодействий, роль "дирижера клеточных ансамблей" перехо­дит от одних клеточных популяций к другим.

В фазу микроциркуляторной реакции ведущую регулятор ную роль играют, повидимому, тучные клетки; они спо­собны к активным взаимодействиям с сосудистыми элементами, эозинофилами и нейтрофилами, лимфоцитами, МФ, фибробластами (ФБ), межклеточным матриксом, свертывающей системой крови, иммунной системой и др. Важную роль играют и т р о м б о ц и т ы, генерирующие тромбоксаны, и фактор, активирую­щий тромбоциты, — ФАТ (на самом деле включающий целый класс фосфолипидных медиаторов), который воздействует на нейтрофилы, эозинофилы, МФ, активируя их хемотаксис, агрега­цию, продукцию супероксидных анионов, лейкотриенов, монокинов и др., а также на эндотелий и гладкие мышцы сосудов, на са­ми тромбоциты. Источником ФАТ являются также тучные клет­ки и базофилы, нейтрофилы, моноцитымакрофаги, эндотелий, что свидетельствует об обратной связи всех этих клеток. Следу­ет упомянуть, что тромбоциты продуцируют и ряд факторов, уси­ливающих пролиферацию и хемотаксис МФ к очагу поврежде­ния. Учитывая, что и тучные клетки через гистамин и лейкотриен В4 влияют на ФБ, следует полагать, что подготовка репаративной фазы процесса начинается с самых ранних стадий вос­паления.

В нейтрофилъной фазе воспаления особое значение приобре­тают нейтрофилы (иногда эозинофилы), формиру­ющие "авангардную линию защиты организма" в области пер­вичного повреждения. С одной стороны, гранулоциты весьма чувствительны к активации различными гуморальными и кле­точными факторами, с другой — продукты стимулированных нейтрофилов активируют систему комплемента, хемотаксис, вза­имодействуют с иммуноглобулинами G и А, калликреинкининовой системой и системами свертывания и фибринолиза, факто­ром Хагемана, производными арахидоновой кислоты.

Хорошо известны взаимодействия нейтрофилов В лимфоцитами: выработка последними факторов тормо­жения миграции нейтрофилов, усиление их бактерицидное™, стимуляция кислородного метаболизма, влияние ферментов нейтрофила на блаеттрансформацию лимфоцитов и т.д. Нейтрофи­лы взаимодействуют с тучными клетками, вызывая их дегрануляцию, а также с тромбоцитами.

Взаимодействие нейтрофилов и МФ в раз­ные фазы и при разных типах воспаления значительно варьиру­ет: преобладают то активирующие, то тормозящие влияния. Стимуляция нейтрофилами хемотаксиса моноцитов, вероятно, является одной из ведущих причин смены этих клеточных попу­ляций на "поле" воспаления. Лизоцим и фактор иммобилизации нейтрофилов, выделяемые мононуклеарами, тормозят хемотак­сис нейтрофилов. Очевидно, между этими клеточными популя­циями существует обратная связь, регулирующая развитие воспа­ления; нарушение ее ведет к пролонгации и хронизации процесса.

Взаимодействия нейтрофилов и ФБ неодно­значны. С одной стороны, нейтрофилы продуцируют пептид, ак­тивирующий рост ФБ и лейкотриен В4, усиливающий их мигра­цию, с другой — фактор ингибиции миграции. Опыт морфологи­ческого исследования свидетельствует, что пролиферация ФБ тормозится как при избытке (при гнойном воспалении), так и не­достатке (например, при лазерной обработке раны) нейтрофи­лов. На межклеточный матрикс нейтрофилы воздействуют пу­тем секреции коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, катепсинов, кислых гидролаз. Коллаген и его пептиды в свою очередь влияют на хемотаксис МФ и ФБ. Таким образом, нейтро­филы, реактивные и способные к быстрой мобилизации клетки, являющиеся источниками разнообразных медиаторов, поддержи­вают каскад реакций воспалительнорепаративного процесса.

Начиная с макрофагальной фазы воспаления, роль ключевой клетки — "дирижера клеточного ансамбля" — переходит к МФ Взаимодействия его с другими клеточными популяциями и межклеточным матриксом реализуются благодаря большому числу секретируемых МФ медиаторов — монокинов (известно более 40). Следует еще раз подчеркнуть важнейшую роль МФ в сопряжении экссудативной и пролиферативной фаз воспаления с клеточным и гуморальным иммунитетом, регенерацией и фибро­зом. В кооперации с нейтрофилами МФ осуществляют бактери­цидную функцию и функцию детоксикации, очищают ткань от продуктов распада клеток и межклеточного матрикса путем фа­гоцитоза и внеклеточного лизиса с помощью секреции фермен­тов: коллагеназы, эластазы, нейтральных протеиназ, кислых гидролаз и др. Макрофаги отграничивают очаг повреждения от ок­ружающих тканей, последовательно формируя нейтрофильномакрофагальный, макрофагальный и макрофагальнофибробластический барьеры, предшествующие образованию грануляцион­ной ткани. Через монокины МФ влияют на дифференцировку из стволовых клеток, миграцию, пролиферацию и функцию моно­цитов (предшественников МФ), нейтрофилов и лимфоцитов. В кооперации с Т и Влимфоцитами МФ участвуют в иммунном ответе организма, тесно связанным с воспалением.

Сопряжение воспаления, регенерации и фиброза реализуется благодаря макрофагальнофибробластическому взаимодейст­вию, играющему ключевую роль в регуляции роста и инволюции соединительной ткани. Эта регуляция основана на обратной свя­зи между распадом и продукцией коллагена. Продукты распада коллагена образуются при повреждении тканей протеазами, сти­мулируют хемотаксис МФ. Последние фагоцитирую! продую ы распада и, активируясь, секретируют факторы роста ФБ и синте­за коллагена, передавая их ФБ, в том числе и посредством пря­мых межклеточных контактов. Среди этих факторов следую­щие:

индукторы пролиферации ФБ; индукторы хемотаксиса ФБ; индукторы синтеза коллагена; ингибитор синтеза коллагена; индукторы продукции коллагеназы.

¦ Макрофагальнофибробластическое взаимодействие ведет к миграции и ускоренной пролиферации фибробластов, их дифференцировке, синтезу и секреции коллагена и других компонентов матрикса, активному фибриллогенезу.

Помимо МФ, в развитие фибробластической реакции значи­тельный вклад вносят лимфоциты, особенно активирующи­еся при иммунном взаимодействии Тклетки. У лимфоцитов об­наружены Тклеточный фактор роста ФБ, фибробластактивирующий фактор, лимфоцитарный хемотаксический фактор для ФБ, коллагенпродуцирующий фактор, Вклеточный ингибитор продукции коллагена, фибробластингибирующий фактор, ингибиторный фактор роста ФБ, продукты лимфоцитов и интерфероны, тормозящие хемотаксис, пролиферацию ФБ и синтез кол лагена. Эти данные свидетельствуют о регуляторной роли им­мунных лимфоцитов в процессе роста соединительной ткани, что осуществляется ими во взаимодействии с МФ; монокины активируют лимфоциты, а лимфокины — МФ, стимулируя выработку в обеих популяциях соответствующих факторов для ФБ. Регуляторная функция лимфоцитов соответствует современным представлениям о роли этих клеток в регенерации [Бабаева А.Г., 1985].

По мере накопления ФБ рост их тормозится в результате ос­тановки деления зрелых клеток, перешедших к биосинтезу кол­лагена. Новые же клетки не образуются из предшественников вследствие истощения ростковых факторов (клеток инфильтра­та становится значительно меньше), а также благодаря выработ­ке самими ФБ при их контактном взаимодействии ингибиторов роста — кейлонов.

Следует подчеркнуть, что взаимодействие ФБ с МФ и лимфо­цитами не является односторонним: фибробласты сами секре­тируют ряд веществ (фиброкинов), оказывающих стимулирую­щее или ингибирующее влияние на другие клетки, особенно на МФ. Среди них: колонийстимулирующий фактор, фактор роста МФ, фактор, индуцирующий дифференцировку моноцитов, фак­тор угнетения миграции МФ, интерлейкин6.

Известно, что продукция межклеточного матрикса (коллаге­нов 1, III, V типов, гликозамингликанов, фибронектина и др.) яв­ляется прерогативой ФБ, однако эта функция осуществляется кооперативно. В частности, фибронектин вырабатывается МФ, коллагены I, III, IV, V, VI и VIII типов — эпителиальными клет­ками (печени, легких и других органов), коллагены IV и V ти­пов — МФ, лимфоцитами, нейтрофилами.

Pages:     || 2 | 3 |




© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.