WWW.DISSERS.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

   Добро пожаловать!


Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |

Министерство здравоохранения РФ

Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования

Кафедра терапии, клинической фармакологии и эндокринологии

Медицинский центр по коррекции метаболических нарушений и укреплению здоровья

А.И. Кузин, А.А. Васильев, М.А. Чередникова, О.В. Камерер

Диагностика и лечение дислипидемии у больных

метаболическим синдромом

Учебное пособие

Челябинск 2003

Авторы:

Кузин А.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;

Васильев А.А. – кандидат медицинских наук,ю доцент кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;

Чередникова М.А. – ассистент кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО;

Камерер О.В. ассистент кафедры терапии, клинической фармакологии и эндокринологии УГМАДО.

Рецензент:

Шапошник И.И. – доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней ЧГМА.

Методические рекомендации предназначены для врачейтерапевтов, кардиологов, клинических фармакологов, эндокринологов, диетологов, врачей общей практики, студентов старших курсов медицинских ВУЗов.

Учебное пособие издано при поддержке фармацевтической компании KRKA, d. d., Novo mesto Slovenia Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Рассмотрено на заседании УМК. Утверждено Протокол № 5 от «_» апреля 2003 года на заседании Ученого Совета 24 апреля 2003 года.

Диагностика и лечение дислипидемии у больных метаболическим синдромом.

Учебное пособие Челябинск Содержание.

Классы липопротеинов. Классификация дислипидемий (первичные, вторичные).

Диагностика и концепция развития метаболического синдрома. Влияние инсулинорезистентности на метаболизм липидов.

Особенности дислипидемии у больных сахарным диабетом.

Концепция факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний. Целевые уровни липидов.

Модификация образа жизни. Физическая активность.

Лечебное питание при дислипидемиях.

Статины.

Фибраты.

Прочие препараты.

Что такое липиды и липопротеины? Их значение в жизнедеятельности организма.

К липидам (жироподобным веществам) крови относятся холестерин (ХС), триглицериды и фосфолипиды. Около 700–1000 мг ХС синтезируется в организме и примерно 300–500 мг поступает с пищей. Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, однако в значительных количествах он образуется в печени – 80%, в стенке тонкой кишки – 10% и коже – 5%. ХС имеет сложное гетероциклическое стероидное ядро и выполняет следующие физиологические функции [11]. Вопервых, он является пластическим материалом, так как представляет собой обязательный структурный компонент любых клеточных мембран, обеспечивающий их стабильность. Вовторых, из ХС в печени синтезируются желчные кислоты, которые необходимы для эмульгации и абсорбции жиров в тонком кишечнике. Втретьих, ХС является предшественником стероидных гормонов коры надпочечников (гидрокортизона и альдостерона), а также половых гормонов (эстрогенов и андрогенов).

Главным источником эндогенного ХС является печень. Основные этапы синтеза ХС представлены на схеме 1. На первом этапе этого процесса из трех молекул ацетата и коэнзима А синтезируется 3гидрокси3метилглютарил коэнзим А (ГМГКоА). Далее в результате воздействия фермента ГМГКоАредуктазы образуется мевалоновая кислота, которая примерно через 20 последующих этапов превращается в ХС. Несмотря на всю сложность и многоэтапность этих процессов, ключевым ферментом, определяющим скорость синтеза ХС, является именно ГМГКоАредуктаза. Выбор этого фермента в качестве мишени для воздействия статинов позволяет решающим образом вмешиваться в синтез ХС и контролировать тем самым его уровень в плазме крови.

Схема 1.

Основные этапы синтеза холестерина Ацетат > ГМГКоА + ГМГКоАредуктаза > Мевалоновая кислота > > ~ 20 этапов > > Холестерин Синтезируемый в печени ХС обеспечивает потребность в нем ряда органов и тканей и, прежде всего, самой печени, которая является не только его основным "производителем", но и "потребителем". Известно, что средний период полужизни гепатоцита составляет не более 100 дней, в связи с чем печени требуется много ХС для построения собственных клеточных мембран. Относительно небольшое количество синтезируемого ХС поступает в кровь, а основная его часть трансформируется в желчные кислоты и попадает с желчью в просвет тонкого кишечника. Из нижних отделов кишечника около 97% желчных кислот абсорбируется и возвращается в печень. Этот процесс называется энтерогепатической циркуляцией. Абсорбция желчных кислот в просвете кишечника является основным механизмом действия секвестрантов желчных кислот (анионообменных смол) холестирамина и колестипола. Небольшие количества ХС и желчных кислот могут также связываться богатыми растительной клетчаткой пищевыми продуктами. Потребность печени в ХС удовлетворяется не только за счет его синтеза гепатоцитами, но и за счет поступления из крови. В условиях "холестеринового голода", в частности, вызванного приемом статинов, гепатоциты стимулируют специфические рецепторы, расположенные на их клеточной мембране, которые осуществляют распознавание и захват липопротеидов низкой плотности, являющихся основным холестеринсодержащим классом липопротеидов. Это рецепторы к апопротеидам В и Е (В/Е рецепторы). Активация этих рецепторов является основным условием понижения уровня ХС плазмы крови.



Триглицериды (ТГ) представляют собой эфиры трехатомного спирта глицерина и высших жирных кислот. В зависимости от количества двойных связей жирные кислоты могут быть насыщенными (нет двойных связей), мононенасыщенными (одна связь) и полиненасыщенными (две и более связи). ТГ являются важнейшим источником энергии как для скелетной муслулатуры, так и для миокарда. По своей энергетической ценности жирные кислоты вдвое превосходят глюкозу и другие моносахариды. Функция ТГ (и жирных кислот) как пластического материала заключается в их способности аккумулироваться в жировых депо. ХС и ТГ являются гидрофобными соединениями, нерастворимыми в воде и плазме крови. Они могут переноситься с током крови только в составе белковолипидных комплексов липопротеидов (ЛП), которые представляют собой сферические частицы, имеющие электрический заряд. Наружный слой ЛП образуют белки апопротеиды, или просто "апо", а ядро ЛП составляют липиды ХС и ТГ. Выделяют четыре основных класса ЛП, отличающихся по размеру, удельному весу (плотности), подвижности при электрофорезе, содержанию ХС и ТГ и составу апопротеидов: хиломикроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ЛП высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).

Рис. 1. Классы липопротеидов При расположении классов ЛП в той последовательности, в которой они представлены на рис. 1 (от ХМ до ЛПВП), легко прослеживаются следующие закономерности: постепенное увеличение их плотности (наиболее "легкими" являются частицы ХМ, а наиболее "тяжелыми" ЛПВП), усиление подвижности при электрофорезе (ХМ остаются на старте, а ЛПВП составляют наиболее мобильный класс ЛП), уменьшение размера частиц (диаметр ХМ равен примерно 8005000 А, а ЛПВП всего лишь 5080 А), а также увеличение содержания ХС и уменьшение содержания ТГ.

Таблица 1.

Основные характеристики липопротеидов плазмы крови.

Класс ЛП Липиды Аполипопротеиды Плотность, г/мл Диаметр, А ХМ ТГ>>ХС AI, AII, AIV, B СI, СII, СIII, Е <0, ЛПОНП ТГ>>ХС В100, СI, СII, СIII, E <1, ЛППП ТГ=ХС В100, Е 1,0061, ЛПНП ХС>ТГ В 1,0191, ЛПВП ХС>>ТГ АI, АII, СI, СII, СIII, Е 1,1251, Хиломикроны (ХМ) – самые крупные липопротеиновые частицы. ХМ богаты триглицеридами, содержат апопротеин В48 в качестве главного структурного белка и транспортируют экзогенные (пищевые) жиры и ХС из кишечника в печень и периферические ткани. Они образуются в эндоплазматическом ретикулуме кишечника, секретируются в лимфу и затем через грудной проток попадают в кровь. Период полужизни хиломикронов составляет 5–20 мин. Плазма крови здоровых людей, при взятии крови натощак, практически не содержит хиломикронов.





После секреции хиломикроны получают апопротеины Е, СI, CII и CIII от липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). В кровотоке под действием фермента липопротеинлипазы, связанной с протеогликанами эндотелиальных клеток и активируемой с помощью апопротеина CII, происходит гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов. При этом хиломикроны подвергаются ремоделированию с образованием остатков (ремнант), которые имеют плотность липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), и затем – липопротеинов промежуточной плотности. Ремнанты хиломикронов, содержащие апопротеин В48 и обогащенные апопротеином Е, захватываются гепатоцитами с помощью рецепторов, имеющих высокое сродство с апопротеином Е [11].

Параллельно печень секретирует богатые триглицеридами ЛПОНП, содержащие на поверхности молекулу апопротеина В100. В пробах крови, взятых натощак, на долю ЛПОНП приходится около 10–15% общего ХС и практические все триглицериды крови. Апопротеин В100, синтезируемый в печени, является составной частью не только ЛПОНП, но и ЛППП, ЛПНП, поэтому их относят к содержащим апопротеин В липопротеинам крови.

ЛПОНП являются транспортной формой эндогенных триглицеридов, на долю которых приходится около 50–70% массы частицы. Если апопротеин В100 – интегральная часть ЛПОНП, то апопротеины Е, СI, CII и CIII поступают к частицам ЛПОНП уже в кровотоке от ЛПВП. Печень может секретировать как крупные, так и мелкие ЛП, богатые триглицеридами, с плотностью от липопротеинов промежуточной плотности до ЛПОНП.

Примерно половина секретированных ЛПОНП обратно захватывается печенью. Другая половина ЛПОНП после гидролиза триглицеридов в составе этих частиц под действием фермента липопротеинлипазы преобразуется в липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). ЛППП, содержащие апопротеин Е, так же как и частицы ЛПОНП, имеют два пути метаболизма. Одна их часть удаляется из кровотока печенью с помощью рецепторов к ЛПНП. Другая же часть липопротеинов промежуточной плотности подвергается воздействию печеночной липазы, что ведет к гидролизу оставшихся триглицеридов с образованием ЛПНП. В процессе образования ЛПНП большая часть апопротеинов Е, СI, CII и CIII покидает ремнанты ЛПОНП и вновь ассоциируются с ЛПВП [14].

ЛПНП являются основным переносчиком эндогенного ХС в крови (транспортирует около 70% общего ХС плазмы). Его липидное ядро почти полностью состоит из эфиров ХС. Одна молекула апопротеина В100 на поверхности ЛПНП обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75% частиц ЛПНП из циркуляции с помощью апо В/Ерецепторов печени и периферических клеток. Около 3/4 ЛПНП удаляется печенью, а остальная часть – внепеченочными тканями. Период полужизни ЛПНП в крови – 2,5 дня. ЛПНП метаболизируются двумя основными путями. Первый путь метаболизма – связывание с апо В/Ерецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме рецепторопосредованным путем удаляется около 75% ЛПНП из циркуляции. После проникновения в клетку частицы ЛПНП подвергаются деградации с высвобождением свободного ХС, который выполняет регуляторную роль в метаболизме ХС – при избытке внутриклеточного ХС, через взаимодействие с геном рецептора ЛПНП, подавляет синтез рецепторов к ЛПНП. И, наоборот, при низком уровне внутриклеточного ХС синтез рецепторов к ЛПНП возрастает.

Альтернативный путь катаболизма частиц ЛПНП – окисление. Перекисномодифицированные ЛПНП, образовавшиеся в результате воздействия эндотелиальных клеток, гладкомышечных клеток или моноцитов/макрофагов слабо распознаются апо В/Ерецепторами, но быстро распознаются и захватываются так называемыми скэвенджер (в переводе с англ. scavenger – мусорщик) рецепторами макрофагов. Этот путь катаболизма ЛПНП в отличие от рецепторзависимого пути, не подавляется при увеличении количества внутриклеточного ХС. Продолжение этого процесса приводит к превращению макрофагов в переполненные эфирами ХС пенистые клетки – компоненты жировых пятен. Последние являются предшественниками атеросклеротической бляшки [1, 11].

Прямое определение концентрации ЛПНП в крови – дорогостоящая и трудоемкая задача. В большинстве случаев определяют содержание общего ХС, триглицеридов и части ХС, транспортируемой ЛПВП, а концентрацию ХС ЛПНП рассчитывают по формуле Friedwald [18]:

Pages:     || 2 | 3 | 4 | 5 |   ...   | 9 |










© 2011 www.dissers.ru - «Бесплатная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.